Will Graham (Hugh Dancy) è rinchiuso in un manicomio accusato dei crimini di Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen). Ora che Will vede Hannibal per quello che è veramente, affronta una lotta per dimostrare la sua sanità mentale e convincere coloro che gli sono più vicini che è innocente per l’accusa di omicidio. Jack Crawford (Laurence Fishburne) è diviso tra i suoi sentimenti per Will e se il suo protetto è in realtà un assassino a sangue freddo. In cerca di risposte, Jack si rivolge a un uomo di cui si è fidato: Hannibal Lecter. Con Will rinchiuso, Hannibal diventa il nuovo consulente di Jack sui casi. Hannibal è combattuto tra l’autoconservazione e il suo desiderio di tenere Will vicino a sé, senza considerare il consiglio della sua psichiatra Bedelia Du Maurier (Gillian Anderson) di stargli alla larga.)